Desensitasi Pada Alergi

DESENSITASI PADA PENYAKIT ALERGI

I Wayan Nariata. Residen Ilmu Penyakit Dalam FK UNUD/Denpasar

Desensitisasi (allergy immunotherapy, hyposensitization, atau "allergic shot"), merupakan suatu cara yang efektif untuk pengobatan rhinitis alergi, asma alergi, dan hipersensitivitas terhadap sengatan serangga. Desensitasi ditunjukkan pada penderita yang mengalami hipersensitivitas terhadap allergen tertentu yang telah terbukti melalui tes kulit atau pengujian in vitro. Tujuannya adalah untuk mengurangi reaksi alergi penderita bila mendapat paparan allergen berikutnya. Pengobatan dimulai dengan dosis rendah dan ditingkatkan secara berkala untuk mencegah reaksi yang berat. Secara bertahap dosis meningkat dan diberikan sekali atau dua kali seminggu sampai tubuh menjadi toleran terhadap alergen. Setelah dosis pemeliharaan tercapai interval antara pemberian allergen dapat berkisar antara dua dan enam minggu. Imunoterapi dapat diberikan terus-menerus selama beberapa tahun. WHO telah menyetujui dan menganjurkan untuk menggunakan istilah ekstrak allergen menjadi vaksin allergen. Ada beberapa teori mengenai bagaimana mekanisme imunoterapi atau desensitasi akan memberikan kekebalan terhadap allergen yang dicurigai, diantaranya:

A.     Blocking antibody

   Di pelopori oleh Cook dkk., pada tahun 1930 dimana di duga imunoterapi spesifik berhubungan dengan induksi blocking antibody yang ternyata berupa IgG. Mekanisme ini di awali oleh ditangkapnya allergen oleh IgG terutama IgG4 sebelum allergen berikatan dengan IgE pada permukaan basofil/sel mast yang merupakan sel efektor sehingga tidak terjadi aktivasi dan degranulasi. Imunoterapi spesifik dalam jangka wakt lama menimbulkan pergeseran sintesis IgG1 ke IgG4. Dikatakan bahwa IgG1 akan meningkat dan akan menurun perlahan setelah tahun kedua. IgG lebih tinggi pada tahun pertama bila dosis perawatan diberikan setiap minggu dan menurun bila dosis perawatan di perjarang menjadi sekali sebulan.  Imunoterapi dengan cara protokol cepat dapat menimbulkan toleransi klinis yang cepat meskipun sintesis blocking antibody belum terjadi dalam beberapa jam. Sehingga induksi blocking antibody yang merupakan proteksi pada imunoterapi spesifik masih merupakan kontroversi.

B.     Penurunan IgE

Desensitasi akan menginduksi peningkatan IgE serum yang sementara diikuti oleh penurunan secara perlahan dalam beberapa bulan atau tahun.  Perubahan kadar IgE tidak dapat diterangkan dengan menurunnya respon terhadap allergen spesifik akibat desensitasi oleh karena penurunannya terjadi lambat, relatif kecil dan hampir tidak berhubungan dengan perbaikan klinis yang diperoleh dengan desensitasi. Juga ukuran  tes kulit tidak berhubungan dengan efikasi desensitasi sehingga tes kulit tidak dapat dilakukan untuk memantau keberhasilan terapi.

C.     Perubahan imunologis

Berbagai perubahan immnologis dapat ditemukan terjadi pada desensitasi, namun ada perbedaan dalam respon yang diberikan tergantung individu, rute pemberian, dosis, serta durasi desensitasi. Beberapa perubahan yang terjadi pada desensitasi adalah

-          Penurunan IgE spesifik

-          Pajanan allergen musiman tidak meningkaatkan IgE

-          Peningkatan blocking antibody IgG1 dan IgG4 (puncaknya pada 2 tahun)

-          Peningkatan aktivasi sel Ts

-          Penurunan pelepasan histamjin oleh sel mast

-          Penurunan faktor kemotaktik eosinofil

-          Penurunan IL-4, IL-5, IL-10 dan peningkatan IL-13 dan sekresi nasal, peningkatan IgA dan IgG spesifik.

D.    Teori selular

Berbagai studi menunjukkan adanya penurunan sensitivitas organ sasaran dengan adanya supresi terhadap fase dini dan lambaat daan hipereaktivitas  bronkus yang disertai dengan menurunnya mediator sel inflamasi. Penurunan jumlah sel mast dan eosinofil juga terlihat pada desensitasi yang diberikan pada jangka waktu yang lama.

E.     Pergeseran respon Th2-Th1

Konsep dasar dari munculnya manifestasi alergi adalah terjadinya aktivasi sitokin proinflamasi. Beberapa sitokin yang dominan melalui aktivasi Th2 terutama IL-4, IL-5, IL-13. Pemberian desensitasi  diharapkan akan menghindari proses imun melaalui IgE dengan perantaraan Th2 melalui induksi respon IgG dan memacu pergeseran respon oleh Th1. Diduga terjadi anergi sel T perifer dan reaktivasi respon sel T terjadi atas pengaruh mileu sitokin jaringan yang menentukan apakah desensitasi akan berhasil atau tidak. Oleh karena itu untuk keberhasilan desensitasi harus digunakan varian allergen yang dapat dikenal oleh reseptornya secara utuh pada sel T sedangakan tempat ikatan yang menggunakan jalur IgE dihilangkan. Anergi terhadap sel T terjadi akibat pengaruh IL-10 yang diproduksi oleh sel T spesifik.

F.      Produksi IL-10 dan anergi sel T

Desensitasi akan menginduksi produksi IL-10 dengan sifat autokrin yang menimbulkan anergi spesifik pada sel T perifer. Desensitasi juga akan menurunkan perbandingan IgE-IgG4 antigen spesifik dalam darah perifer. Aktivitas IL-10 juga akan mencegah aktivasi reaksi inflamasi  oleh sel mast dan eosinofil.  Th2 yang memproduksi sitokin inflamasi juga bisa ditekan dengan pemberian allergen dosis tinggi yang menghasilkan mileu sitokin dengan dominasi IFN-gamma.

G.    Perbedaan dalam presentasi antigen

Pada aktivasi jalur klasik melalui IgE terjadi release IL-4 dan Il-3 yang tinggi, sebaliknya interleukin tadi juga mengaktivasi pembentukan leebih banhyak IgE, sedangkan aktivasi Il-10 akan mengaktifkan eosinofil. Pajanan allergen kan memacu Th naïf berdeferensiasi ke profil Th2 yang melepaskan IL-4, IL-5, IL-13. Desensitasi akan memacu aktifitas Th1 dengan meningkatkan produksi IL-2 dan IFN gamma serta mencegah proliferasi Th2. Kesemuanya akan menurunkan infiltrasi eosinofil, produksi IgE dan pelepasan mediator.

Secara ideal tujuan dari terapi adalah untuk menghilangkan sensitivitas alergi. Noon melaporkan desensitasi pertamakali untuk hay fever tahun 1911 dan sejak saat itu digunakan secara luas untuk mengobati hay fever dan asma alergi. Desensitasi jangka pendek juga dilakukan pada kasus alergi penisilin dan insulin. Desensitasi oral secara sukses juga dilaporkan untuk erupsi kulit yang diceetuskan oleh obat.  Prosedur umum dari tindakan desensitasi pada rhinitis alergika saat ini serupa dengan metode yang yang sebelumnya dilakukan oleh Noon. Dosis diberikan dengan jadual 2-4 minggu dan lama perawatan masing-masing penderita berbeda secara individual  untuk alergi polen 3-6 bulan sebelum dimualinya perkiraan musim polen. Injeksi diberikan secara subkutan, oral, sublingual, inhalasi, serta nasal namun tidak semua memberikan efektivitas yang baik untuk mencegah penyakit yang disebaabkan aleh antibody IgE. Ekstrak yang digunakan untuk desensitasi sama dengan yang digunakan untuk tes sebelumnya. 

Teknik yang benar harus dilakukan untuk suksesnya terapi, oleh karena risiko reaksi sistemik yang besar maka fasilitas untuk penanganan reaksi  sistemik harus tersedia. Reaksi fatal sering terjadi dlam 30 menit setelah paparan dan untuk reaksi yang lebih ringan maka tanda seperti pembengkakan atau gatal pada daerash suntikan bisa diterima sebagai tanda adanya reaksi. Umumnya teknik yang dipakai adalah injeksi namun cara lain yang dapat ditempuh adalah dengan pemberian melalui sublingual, oral, nasal dan inhalasi.

Belum ada data dan pat yang pokan yang pasti mengenai lama keseluruhan desensitasi pada penyakit atopi. Variabilitas perjalanan penyakit, paparan linkungan terhadap banyak allergen indoor (debu, mold, binatang), outdoor (polen, molds) allergen, efek faktor non alergi (iklim, polusi, infeksi,stress) membuat penelitian terkontrol jangka panjang menjadi sulit. Perubahan imunologis yang  setelah desensitasi apakah tunggal atau kombinasi tidak berhubungan secara mutlak  dengan perbaikan simptomatik untuk meyakinkan monitoring imunologis in vitro untuk menilai durasi terapi yang optimal. Secara klinis ada perbaikan gejala terhadap alergi polen setelah 3-4 tahun terapi injeksi. Tidak ada data kekambuhan gejala setelah injeksi dihentikan. Banyak ahli yang merekomendasikan terapi bissa dihentikan setelah 2 atau 3 tahun tanpa gejala.

Desensitasi telah digunakan selama lebih dari 80 tahun untuk mengobati rhinitis alergi dan saat ini memberikan keuntungan yang baik. Juga diindikasikan pada penderita dengan alergi terhadap bahan bahan yang tidak bisa dihindari seprti allergen inhalan seperti polen, jamur dimana gejala yang ditimbulkan cukup berat, jangka waktu lama, dan tidak terkontrol baik dengan antihistamin. Desensitasi tidak diindikasikan pada dermatitis atopi atau gastroenteropati alergika. Pasien dengan dermatitis atopi dapat menerima injeksi untuk rhinitis alergika atau asma bila diindikasikan tetapi dosis awalnya harus diberikan rendah dan dosis berikutnya diberikan dengan perlahan oleh karena allergen yang diberikan dapat menyebabkan flare dermatitis. Desensitasi juga diindikasikan pada penderita dengan anafilaksis misalnya oleh sengatan hymenopthera yang memiliki reaksi positif pada tes kulit dengan satu atau lebih venom hymenopthera. Tidak ada indikasi desensitasi pada penderita dengan reaksi pembengkakan local karena reaksi ini tidak bisa memprediksi anafilaksis kedepannya. Desensitasi pada anafilaksis akibat obat seperti penisilin dan insulin memberikan cukup hasil yang baik. Injeksi ditingkatkan dosisnya dengan interval sekitar 30 menit sampai mendapat kondisi klinis desensitasi. Penggunaan desensitasi pada asma masih kontroversial. Berbagai faktor berperan dalam pathogenesis asma seperti faktor nospesifik berupa udara dingin, latihan jasmani, iritasi, debu, polen dan sebaagainya. Tujuan desensitasi pada asma bertujuan untuk mengurangi gejala, inflamasi dan hipereaktivitas bronkus. Meskipun dilaporkan adanya efikasi desensitasi pada asma namun efek samping dan risiko sistemik juga dilaporkan. Penggunaan obat-obatan bersama desensitasi dianggap tidak lebih efektif dibandingkan dengan pemberian obat-obatan saja. Di Inggris penanganan dengan menghindari allergen bersama farmakoterapi dikatakan lebih murah dibandingkan dengan desensitasi dan farmakoterapi.

Reaksi anafilaktik terhadap makanan sering dilaporkan dan bisa berakibat fatal. Salah satu yang sering dilaporkan adalah sensitivitas terhadap kacang tanah. Percobaan desensitasi terhadap kacang tanah telah dilakukan dan pemberian eksrak kacang tanah dalam jangka waktu lama dapat meningkatkan toleransi pasien terhadap uji oral dengan kacang tanah namun raksi juga ditemukan reaksi sistemik berulang bahkan pada suntikan deengan dosis perawatan.

Desensitasi tidak dianjurkan dimulai pada kehamilan karena peningkatan risiko anafilaksis dan risiko hipoksia fetus dengan reaksi sistemik, namun meneruskan dosis pemeliharaan masih direkomendasikan. Desensitaasi juga dikontraindikasikan pada keganasan, penyakit autoimun, imunodefisiensi, asma tak terkontrol, penggunaan beta bloker. Penderita dengan penyakit kardiovaskular serta penyakit paru dengan komorbid multipel juga bukan merupakan kandidat ideal. Tes fungsi paru dengan FEV1 harus diatas 70% sebelum direkomendasikan untuk mengikuti prosedur ini.

Efek samping yang dapt terjadi bervariasi dalam derajat mulai dari reaksi kemerahan sampai anafilaksis. Reaksi lokal dapat berupa kemerahan, bengkak, gatal, dan panas ditempat suntikan yang bisa terjadi segera (20-30 menit) atau reaksi lambat yang dapat berlangsung setelah 48 jam. Kekerapan reaksi sistemik bisa <1% pada desensitasi konvensional sampai > 36% pada pasien dengan rush desenzitation. Dosis maksimum antigen sebagai pemeliharaan diharapkan mencapai dosis tertinggi yang dapat ditoleransi penderita. Secara umum effek samping dibagi dalam:

1.      Reaksi nonspesifik

Berupa gejala tidak nyaman, sakit kepala, atralgia, dan sebagainya yang diduga tidakk diperantarai oleh IgE.

2.      Reaksi vasovagal

Dapat berupa terjadinya pingsan setelah pemberian allergen, hipotensi dengan disertai oleh bradikardia. Juga dapat ditemukan kulit dingin atau panas, keringat dingin, mual, dan muntah. Biasanya penderita memberikan respon yang baik dengan posisi terlentang. Dalam hal ini tidak diperlukan modifikasi dosis.

3.      Reaksi lokal

Reaksi lokal dapat berupa kemerahan atau bengkak ditempat suntikan. Pada keadaan ini sering juga diikuti oleh rasa tidak nyaman, dan harus ditangani dengan memberikan antihistamin dan steroid.

4.      Reaksi sistemik

Beberapa bentuk reaksi sistemik misalnya:

-          Kemerahan diserai sensasi panas, diaphoresis

-          Urtikaria, rasa gatal di telapak tangan/kaki atau kepala

-          Rasa tercekik, dada terasa berat, sesak nafas, mengi

-          Batuk paroksismal, stridor, disfonia

-          Nausea, muntah, pusing, pingsan

-          Takikardia, hipotensi

-          Angioedema, konjungtivitis

-          Rasa logam di mulut

-          Nyeri keram pada uterus

Penanganan pada reaksi sistemik memerlukan penilaian terhadap beratnya gejala, penilaian terhadap airway, breathing dan circulation akan menjadi patokan terapi berikutnya. Adrenalin diberikan pada kasus anafilaksis dengan atau tanpa disertai syok. Kortikosteroid dan antihistamin sistemik juga diberikan kecuali pada kondisi hipotensi atau syok pemberian antihistamin harus ditunda.

Allergen yang akan diberikan harus melalui tes kulit terdahulu. Identifikasi allergen yang sangat penting untuk meningkatkan efektivitas terapi. Apabila allergen telah teridentifikasi maka allergen bisa diberikan sebagai allergen tunggal maupun kombinasi. Studi terkontrol dengan ragweed dan debu tungau rumah menunjukkan bahwa dosis allergen optimal adalah 5 sampai 20 mikrogram atau 200 sampai 400 BAU (biologic activity unit) per suntikan. Dosis aeroallergen juga dihitung dan umumnya  diberikan  ekuivalen dengan 1:100 sampai 1:10 berat/volume larutan untuk vaksin yang tidak terstandarisasi. Dosis pemeliharaan dapat diberikan sekali perminggu sampai sekali perbulan dengan durasi bervariasi antara 3 sampai 12 bulan. Suntikan diberikan secara subkutan 0.5 – 1 ml dan jarum suntik no 27 atau 30 untuk menjaga ketepatan dosis. Jarum suntik perlu diaspirasi terlebih dahulu untuk memastikan tidak masuk pembuluh darah sehingga meningkatkan resiko reaksi sistemik.

Untuk alergi terhadap bahan yang muncul sesuai musim seperti alergi tepung sari, maka suntikan bisa diberikan dalam beberapa minggu saampai beberapa bulan sebelum musim tiba, dihentikan dan diulang lagi tahun berikutnya. Desensitasi cepat (rush desenzitation) juga dikembangkan dimana peningkatan dosis allergen dilakukan dalam beberapa jam sampai hari dan risiko reaksi sistmik maupun local lebih besar. Teknik ini ditujukan untuk mencapai dosis pemeliharaan dalam waktu yang lebih singkat dengan melakukan tes 1-2 kali dalam seminggu dengan penaikan dosis bertahap beberapa kali dalam sekali kunjungan. 

Desensitasi terhadap penyakit pernafasan atopi merupakan terapi jangka panjang. Indikasinya jelas namun pemilihan allergen, dosis, serta frekuensi injeksi serta durasi terapi sifatnya individual. Keuntungan dan efek samping sulit diprediksi. Perubahan dalam tingkat serum IGE dan dan IGG blocking antibody berhubungan tidak dengan baik atas perbaikan klinis sehingga tidak dipakai sebagai untuk memonitor perkembangan penyakit. Banyak ahli juga melakukan tes kulit secara berulang dalam interval tertentu namun perbaikan klinis dapat muncul tanpa perubahan dalam reaktivitas tes kulit.

 KEPUSTAKAAN

1.      Baratawidjaja KG. Imunologi Dasar, Edisi keenam. Balai Penerbit FK UI, 2004

2.      Tunc Akkoc, Mubeccel Akdis,  Cezmi Akdis. Update In the Mechanism of Allergen Specific Immunotheraphy. Allergy Asthma Immunol Res. 20011 January; 3(1): 11-20

3.      F Franco, S Scurati. P Paaaola, M David, C Hillare et al. Development of Sublingual Allergy Vaccine for grass Pollinosis. Published in; Drug Design, Development and Theraphy 15 June 2010: 4.

4.      Jody R, Tversky, Anja P, Kristin L, Chichester , Robert G, Hamilton, JohnT. Subcutaneous Allergen Immunotheraphy Restores Human Dendrtic Cell Innate Function. Clin Exp Allergy; 40 (1): 94-103. January 2011

5.      Lockey RF, Ledford DK. Allergens and Allergen Immunotheraphy. Clinical Allergy and Immunology Series. Informa Heaalthcare, New York 2008.

6.      Mirakian R, Ewan P, Durhamw S, Youltenz L, Dugues P, Friedmannz P, Englishk. S, Huber,  Nasser S. BSACI guidelines for the management of drug allergy, Clinical and Experimental Allergy, 39, 43–61, 2008.

7.      Scadding G. K., Durhamw S. R., Mirakianz R., Jones N. S., Leechz S. C., Farooquek S., et al. BSACI guidelines for the management of allergic and non-allergic rhinitis Clinical and Experimental Allergy, 38, 19–42, 2008.